临**常见的小分子药物 小分子药物通常是信迹闷号传导**，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。据统计，在常用药物中，小分子药物的数量可占总量的98%。另外小分子药物用药后容易出现多耐药位点。
小分子药物主要是指化学合成药物，通常分子量小于1000的有机化合物，小分子药物具有使用广泛、理论成熟等优势。据统计，在常用药物中，小分子药物的数量可占总量的98%。
定义,作用特点：,临**常见的小分子药物,小分子药物与大分子药物的区别,发展现状和前景,
小分子药物主要是指化学合成药物，通常分子量小于1000的有机化合物。
小分子药物结构具有良好的空间分散性，其化学性质决定了其良好的成药性能和药物代谢动力学性质。这些特点就使得小分子药物在药物研发过程及其它药物领域中表现出巨大优势，小分子药物研发越来越受到市场的青睐。
小分子药物通常是信迹闷号传导**，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。例如诺华制药生产的用于治疗慢性粒衡州圆细胞白血病和肠胃基质瘤的格列卫（Gleevec，通用名Imitinib）、以EGFR为靶点的用于治疗非小细胞肺癌的阿斯利康生产的易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）和瑞士罗氏的特罗凯（Tarceva，通用名Erlotinib）均属此类，并已进入临**套用。美国千年制药公司生产的Velcade（通用名bortezomib）是细胞凋亡诱导剂，也属于小分子药物。 阿司匹林：又名乙酰水杨酸，邻乙酰水杨酸，化学名为2-(乙酰氧基)-苯甲酸，是18世纪80年代后期诞生的一类经典非甾体抗炎药，以其具有良好的解热阵痛、抗风湿作用成为了套用最广泛的药物之一；20世纪60年代被发现有较好的抗血栓作用而广泛用于防治心脑血管疾病方面。 维生素C：维生素C(VitaminC)又称L-抗坏血酸(L-ascorbicacid)为白色结晶或结晶性粉末；无臭，胃酸；久放置色渐变咐塌黄；水溶液显酸性反应。维生素C在化学结构上有四类光学异构体，以L-构型右旋体的生物活性最强。
1.生物大分子药物（包括多肽、蛋白质、抗体、聚糖与核酸等）多用于治疗肿瘤、爱滋病、心脑血管病、**炎等重大疾病。 2.小分子药物：通常是信号传导**，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。 3.小分子的药物多通过浓度梯度提供动力被吸收,大分子的药物则需要通过消化道上皮细胞的蛋白质予以主动转运.有些会被消化道分泌的消化酶分解的药物则需要通过注射给药.
小分子药物具有使用广泛、理论成熟等优势。据统计，在常用药物中，小分子药物的数量可占总量的98%。 近年来研究发现小分子药物给难治性C**和爱滋病等方面的治疗带来了希望。尽管小分子药物对于治疗治疗难治性慢性C**及爱滋病患者取得了令人鼓舞的效果，给这些患者带来了希望，但仍面临诸多挑战：首先小分子药物的疗效取得均建立在联合标准方案的基础上，若不按照药物的标准进行使用就会使得药物的副反应增加，患者的耐受性降低，导致治疗效果差。其次，小分子药物单药治疗，特别是蛋白酶**类药物，虽然可获得较理想的HCV抑制，但HCV很容易发生耐药突变，一般治疗2周左右即可产生耐药突变。另外小分子药物用药后容易出现多耐药位点。总之，小分子药物的研究方兴未艾，新的药物不断出现，给一些难治性C**患者带来了希望，已成为抗癌症病和抗肿瘤药物治疗研究的重要方向，随着低耐药、高疗效、副作用少的此类药物不断开发，以及新的药物联合方案的研究，相信在不久的将来必将给大量难治性疾病的治疗带来新的突破。 小分子药物的发展到达了一个平台期（瓶颈），每年发展速度已经固定在一个区间，难以突破，这不单是体现在每年新药上市的个数浮动在某个区间，更要命的是，医药研发企业每年投入越发庞大，而成果却无什么突破。由于处在平台期，小分子药物被赶上或超越也就是时间问题，今后的几十年内，大分子药物的市场占有率会越来越高，逐步超越小分子药物。但这并不是意味着小分子药物会消失，不能说小分子药物就没前途了，只不过说这类药物开始稳步前进，而不是加速前进。
小分子天然药物进行转化的原因为：
小分子药物最常见的作用机制是通过与细胞表面、细胞核或细胞质中受体结合发挥作用。受体是一种大分子，负责激活细胞间或细胞内的化学信号。与受体结合的分子称为配体。
配体通过多种途径与受体发生作用：
1. 完全激动剂，陵世庆当它以高亲和力并全效与受体结合时，产生最高可能的反应或最大效果；
2. 部分激动剂，当它以高亲和力但部分有效性与受体结合时，即使小分子浓度高到足以使所有受体被配体占据，也会产生短于最大值的响应；
3. 反向激动剂是一种具有高亲和力但具有抑制作用的配体，导致与完全激动剂结合所产生的效果相反的效果；
4. 拮抗剂也是一种配体，它阻止任何效果在受体上起作用。
小分子药物如何影响受体取决于它的亲和力和功效，正如上面的定义所描述的，这些性质又由化学结构决定。
有尺握时，一个化合物由两种分子组成，称为对映体，即它们具返蠢有相同的化学结构，但彼此是镜像。这些分子也被称为立体异构体，重要的是它们在生物活性上表现出差异。一些这类分子具有手性，如**醛或氨基酸丙氨酸。
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小分子药物是指经由化学合成所制作出来的药物。一个小分子药物的成份通常可以被分成两个部分：第一部分是具有药效的活性成分 (active pharmaceutical ingredient; API)，负责调节疾病；另外的成分则统称为赋形剂 (excipients)，是用来使药物在身体中有较好的代谢过程或者用来使 API 有较好的物理化学特性以方便将其制作成药物产品。以此观点，我们可以将药物的制作过程看作第一阶段的 API 合成，和第二阶段的 API 与庆枝 excipients 混合。在这篇文章中，我们只谈如何将 API 与 excipients 混合并制作成药锭，会先描述三种主要的制程策略，然后描述批量制程 (batch manufacturing) 与连续制程 (continuous manufacturing) 的概念。
1. 直接压片法 (direct pression)：当药物工程师生产了 API、也决定了所需要的 excipients 之后，就要将两者均匀地混合搅拌成为粉末混合物 (powder mixture)。如果 powder mixture 具有适当的均匀度、流动性、以及压缩性等特性，就可以将这个 powder mixture 直接以压片机加压制作成药锭。
2. 湿法制粒 (wet granulation)：在大部分的时候，powder mixture的特性是不适用于 direct pression 的。举例：当 API 与其他 excipients 的颗粒大小具有一定程度的差异时，就会使得 API 与 excipients 在搅拌过程中分离 (segregation)，使得 API 无法均匀的分布在 powder mixture 之中，生产出来的各个药锭就会有不同的 API 浓度，而这种产品是不可能通过法规机构检验的。为了改进 powder mixture 的均匀度、流动性和压缩性等特性，wet granulation 的方式已经被广泛使用。其过程就是将不同成分的粉末以黏结剂 (binder) 结合在一起，使其成为一个个聚合的颗粒，借此改进最终 powder mixture 的特性。以上述例子而言，原本会产生 segregation 的 API 在经过 wet granulation 之后其分离的程度就会获得改善。
3. 乾旦差滚式制粒 (Dry granulation)：dry granulation 也会被用来改善 powder mixture 的特性。Dry granulation 与 wet granulation 不同的地方在于 dry granulation 是以机械力将 API 与 excipients 压成一片片的片段，然后再以研磨的方式将这些小片段打碎成适当大小的颗粒方便压锭。 依照不同的目的，上述的三种方法都是可以被调整的。举例:在制作强效药物时 (high potent drug；指一个药锭中仅需要少量的 API 就有足够的治疗效果)，由于使用的 API 是比 excipients 相对少很多的，为了避免 segregation 或** (agglomeration) 的情况发生，可以选择先将 API 与某一种 excipient 先以 wet granulation 混合，然后再将该产物与其余的 excipients 均匀混合或者甚至再作一次 granulation 然后压片。最后，在药锭生产出来后，可以继续以镀膜 (coating) 的方式改善药锭的颜色、气味、口味、溶解速度等特性。
在工程的语言中，药物制程的各个步骤叫做药物单元操作，从第一阶段 API 的化学合成 (synthesis)、结晶 (crystallization)、纯化和研磨再到 API 与 excipients 的搅拌、granulation、与压片镀膜，这些都是不同的单元操作。而传统上制作药锭的方式是批量式的执行各个单元操作，所谓批量就是指各个单元操作的产物是一批一批地被制造出来的，其定义就是原料先被放入机器中，当进料结束后才开始执行单元操作，而在单元操作结束后才收集产物。
当我们以整个药物制程来看时，批量的制程就是将上游的单元操作所产出的产物批量式地送去下游的单元操作，持续这个步骤直到产出药锭 (图一(1))。与之不同的，近年来正在快速开发的连续制程是指在单元操作运作的过程中，原料可以持续的被补充，产物也可以持续的被收集。所以各个单元操作会被连接起来成为一个连续的系统 (图一(3))。当然，连续制程的概念可以仅被运用在第二阶段的药物制程 (图一(2))。
图一、批量式制程与连续制程的示意图。(1). 传统的批量制程；(2).混合式的连续制程；(3). 从头到尾的连续制程。图片来源：Fernando J. Muzzio, Continuous Manufacturing [Lecture material]. Department of Chemical and Biochemical Engineering, Rutgers University, New Jersey, USA.
批量制程与连续制程各自有不同的优点和缺点，这在文献中很容易找到各种比较。而之所以连续制程会在近年来被快速发展有下面几个原因：
1. 受惠于制程分析科技 (Process Analysis Technology) 的发展，药物工程师渐渐的可以在单元操作的过程中监控制程运作的情况，这种工具是连续制程得以被开发的关键。另外，产物以及制程的品质是在制程的运作过程中就一直被监控著，所以所有的原物料、中间产物、最终产物都会受到监控，这种线上 (on-line) 和即时 (real time) 品管的模式会比批量制程使用的终端 (end point) 品管模式来的可靠，因为终端品管的模式会带入许多变因与误差来源，例如：取样 (sampling)。这个根本上的不同使得连续制程较受青睐。
2. 美国食品药物管理局 (FDA) 很鼓励连续制程的开发，他们预测未来 25 年药物制程将会变得低污染、有可塑性且效率更高。
3. 美国 *** 已经投入许多资源在发展药物的连续制程，今年已经将连续制程列为优先开发的五项高科技之一，参考：Advanced Manufacturing National Program Office 。 FDA 目前已核准两个连续制程所生产的药物，第一个是 Vertex Pharmaceuticals 的 Orkambi，第二个是 Janssen (Johnson & Johnson 的子公司) 的 Prezista。目前包含 Pfizer, GSK, Johnson & Johnson, Vertex, Novartis, Abbvie, Eli Lilly 与 BMS 等药厂以及 Patheon 和 Hovione 等 CMO 公司也都正在发展连续制程技术，因此未来可预见会有愈来愈多的连续制程小分子药物在市面上。
值得一提的是，不仅是业界与 *** 单位，学术单位如 Rutgers, Purdue, NJIT, University of Puerto Rico 和 MIT 也都参与了连续制程的发展。例如 Janssen 就是与 Rutgers 一起合作发展 Prezista 的连续制程； MIT 与 Novartis 设立了一个中心来共同发展连续制程技术。这样的系统使得学生有机会学习业界和 *** 单位使用的科技、想法和趋势，是个很好的模式。旧有的制药方式已逐渐不符合市场需求，连续制程概念将是制药产业的趋势，从 FDA 的政策和许多大药厂包含 Pfizer, GSK, Vertex, Novartis, Abbvie, Lilly, BMS 都已经投入资源在这项技术就可见一斑，而且该技术也能使制药过程更加符合经济效益，带动产业升级，相当令人期待 !
参考文献： 1. Fernando J. Muzzio, Continuous Manufacturing [Lecture material]. Department of Chemical and Biochemical Engineering, Rutgers University, New Jersey, USA.
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新型全光学手段。
根据配档2021年德国贝鲁斯大学光受体专家Andreas M?glich发表的关于小分子药物筛选方案的报告，新型全光学手段是目樱拆前小分子药物筛查最有效，最安全最可靠的方法之一，通过光学手段能够激发和扩展药物当中的离子通道。
小分子药物一般指的是小分子靶向药物，作为化学合成药物分子量小于1000，而且是有脊卖枣机化合物。
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